В середине января в СО РАН подвели итоги конкурса интеграционных исследований — проектов, в которых над решением одной задачи могут вместе работать биологи, химики, электронщики, физики и так далее. Именно благодаря таким проектам обычно появляются новые лекарства, новое оборудование и новые материалы. Все, что меняет нашу жизнь, — от морозоустойчивых обувных стелек до квантовых процессоров. НГС.НОВОСТИ попробуют рассказать о самом интересном, что сегодня изучается и создается в Сибири, в небольшом спецпроекте под названием НГС.НАУКА. Мы решили начать с рассказа о комплексном исследовании механизма депрессии и влиянии на него иммунной системы человека. О проекте, который в будущем, возможно, позволит создать безотказные антидепрессанты, рассказала руководитель лаборатории нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики Нина Попова.

В чем новизна вашего междисциплинарного проекта, учитывая, сколько лет изучают депрессию и сколько психотерапевтических схем и лекарств уже применяется?

Депрессию, как очень серьезную проблему для всего мира, действительно изучают давно и интенсивно. Однако именно сложность проблемы — поскольку ключом к ней является работа мозга, а мозг это самая сложная вещь, которая вообще известна человеку, — оставляет массу неизученных аспектов.

Мы, в частности, занимаемся созданием и изучением экспериментальных моделей генетической предрасположенности к депрессии. Очевидно, что инструменты изучения депрессии на живом человеке очень ограничены. Мы создали линию лабораторных мышей, проявляющих четкое депрессивное поведение. Они наследственно предрасположены к ней. И это очень важно. Хотя в возникновении депрессии на первое место обычно ставят внешние факторы, например хронический стресс, однако в основе все же лежит генетика.

Почему одни люди переживают тяжелые обстоятельства, а другие — при появлении куда менее тяжелых проблем — совершают самоубийство? Несомненно, это генетическая расположенность, которая проявляется в работе нейротрансмиттеров — веществ, участвующих в передаче нервного импульса в мозге.

Одним из таких нейротрансмиттеров является серотонин. В мозге животных и человека есть нейроны, в которых он синтезируется. Сбой в этой системе, ведущий к нарушению синтеза серотонина, сказывается на поведении, агрессивности, эмоциональности, предрасположенности к депрессии. И наши мыши проявляют все эти симптомы. Если вы помните, после того как была завершена колоссальная работа — расшифровка геномов человека и мыши и была показана их близость, это очень воодушевило генетиков — в том числе и на создание различных «мышиных» моделей. На этих мышах можно изучать действие принципиально новых антидепрессантов, их эффективность и так далее — все то, что нельзя изучать на человеке.

Однако почему в вашем исследовании на первый план вышли цитокины — молекулы, которые, как считается, отвечают за согласованную оборону организма от инфекций, а не за работу мозга?

Действительно, цитокинами обычно занимаются иммунологи. Однако сравнительно недавно появились данные, что цитокины работают и в головном мозге.

Оказалось, что некоторые цитокины, например так называемый интерлейкин-6, с которым мы будем работать, действуют на организм так же, как хронический стресс, вызывающий депрессию. Они подавляют нейрогенез, то есть действуют прямо противоположно антидепрессантам, вызывающим увеличение уровня серотонина в синапсах.

У нас, в свою очередь, есть контакты с Институтом органической химии. Они синтезировали большую группу новых препаратов, которые предположительно оказывают антидепрессивное действие.

Тогда возникает вопрос: зачем нужны новые антидепрессанты, учитывая, сколько их уже создано — в том числе тех, что стимулируют выработку серотонина?

Антидепрессантов очень много. Но с ними есть большая проблема: определенный процент больных с глубокой депрессией — по разным оценкам от 20 до 40 процентов — нечувствительны к антидепрессантам.

Конечно, тут нужно иметь в виду, что мы говорим не о бытовом «ах, я впала в депрессию», а о глубоком состоянии, из которого человек без врачебной помощи не выйдет. И вот мы имеем эту нечувствительность. В чем причина? Теперь у нас есть эта генетическая модель, а у химиков — эти новые препараты, которые мы будем изучать.

Второй альянс — с Институтом автоматики и электрометрии. Они разрабатывают программы с компьютерной обработкой для регистрации поведения подопытных животных. К примеру, так называемый тест open field, то есть «открытая площадка», когда изучается двигательная и исследовательская активность мыши. Раньше там сидел экспериментатор, регистрировал особенности поведения и считал квадраты, которые пересекла мышь. Теперь все происходит автоматически, видеокамера фиксирует, а программа выдает готовые цифры.

Другой участник — Конструкторско-технологический институт вычислительной техники. Они фиксируют электрическую активность отделов мозга, сравнивают активность мозга нормальных мышей и тех, что предрасположены к депрессии, а также результаты действия препаратов на тех и других. И, наконец, в Институте химической биологии и фундаментальной медицины занимаются созданием методов выявления точечных мутаций в генах — конкретных генах, контролирующих серотониновую систему, которые позволят проанализировать их роль.

Где формируется депрессия? Какие отделы мозга отвечают за ее появление?

Это сложный вопрос. Несомненно, депрессия связана с эмоциональным настроем, за который отвечает так называемая лимбическая система — гипоталамус, миндалевидный комплекс, а также фронтальная кора, которая отвечает за субъективную оценку происходящего: насколько все ужасно и стоит ли жить дальше. Именно для этого нужны модели — у человека, основываясь только на измерении электрической активности его мозга, точно описать этот механизм невозможно.

Вообще, остается поражаться, насколько все сбалансировано в нормальном мозге, насколько там все сложно и фантастически согласовано! Ведь если что и достойно удивления, так это то, как мало людей сходит с ума.

Поразительно, как мозг сам включает компенсаторные механизмы, которые защищают его: нарушается одна система — автоматически включается запасная. И человек справляется с трагедиями, с хроническим стрессом.

Если расставить точки над «i» — неэффективность антидепрессантов связана именно с тем, что они не учитывают вызванное наследственностью влияние цитокинов на мозг?

Выяснение взаимодействия цитокиновой и серотониновой систем мозга может дать ключ к пониманию наследственной предрасположенности к депрессии — то есть решить фундаментальную проблему. С другой стороны, оно действительно может помочь решить вопрос нечувствительности к антидепрессантам. Другое дело, что бывают депрессии, вызванные не проблемами с серотонином, а, к примеру, гормональным расстройством. Однако серотониновые и, как мы теперь думаем, цитокиновые системы все же обычно играют ключевую роль.

Существует ли статистика, как часто тяжелые формы депрессии провоцирует именно наследственность?

Такие исследования есть, и генетический компонент установлен достоверно. Существуют семьи, среди родственников которых немало самоубийц. Есть исследования на близнецах — они тоже четко показывают роль наследственности.

Существуют ли целые нации, предрасположенные к депрессии?

По-видимому, да. Например, аномально высоко число самоубийств в Швеции. Причем особенно поразительно несоответствие финансового благополучия ее жителей с этой ситуацией.

В целом, по данным Всемирной организации здравоохранения, женщины страдают депрессиями чаще — им подвержены более 20 % женщин и около 13 % мужчин.

Часто приходится встречать упоминания о том, что во время депрессии серьезно страдает иммунитет. По-вашему, здесь снова можно говорить о «неправильной» работе цитокинов, которые, как мы помним, обычно связывают с иммунной системой? Или депрессия просто снижает тонус организма, открывая его для инфекций?

Хороший вопрос! Скорее всего — первый вариант. Я не успела упомянуть о том, что у наших депрессивных мышей снижены показатели иммунитета. И мы полагаем, что цитокиновые нарушения здесь первичны. И то, что интерлейкин-6 может вызвать депрессивное поведение, а серотонин этому противодействует, и их взаимодействие — думаю, именно это находится в центре проблемы.


Петр Малков